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Caspase-2酶抑制剂可以改善非酒精性脂肪性肝病
日期:2018年10月10日     

    近日,加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现,caspase-2蛋白酶是导致小鼠和人类临床标本中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一个关键驱动因素。这篇题为“ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”的研究成果公布在9月13日的Cell杂志上。
    研究人员通过鉴定caspase-2的关键作用,指出这种酶的抑制剂可以提供一种有效的方法来阻止导致NASH的致病进展,甚至逆转早期症状。
    NASH是最具侵袭性的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),包括一系列慢性肝病,目前已成为肝脏移植的主要原因。在这项研究中,研究人员通过结合肝脏特异性ER应激和高脂肪饮食来激发NASH样疾病,复制人体NASH的主要特征,包括肝细胞中脂肪堆积,肝脏损伤等,从而确定参与NASH发病机制的分子。研究人员利用该模型发现,NASH的发病与caspase-2的表达增加有关。之后,研究人员检查了从良性NAFLD或侵袭性NASH患者收集的人肝脏标本,确认人体内caspase-2的表达也升高。他们敲除了肝脏ER应激和高脂肪饮食小鼠中的caspase-2基因,或用特异性caspase-2抑制剂治疗小鼠,发现caspase-2负责NASH的各个方面,包括脂滴积聚,肝脏损伤,炎症和疤痕。
    “我们现在发现,通过阻止caspase-2表达或抑制其活性,NASH的生物标志物得到缓解,”Karin实验室高级研究员兼主要作者Juyoun Kim博士说,“这很令人兴奋,因为现在我们不仅了解了caspase-2在疾病中的作用,而且还有一条新途径可以找到潜在的药物治疗方法。”
    通过这项研究,Karin和研究小组还发现,caspase-2在激活SREBP1和SREBP2脂肪生成的主要调节因子中具有关键作用。
    未来,Karin和团队希望开发更有效的caspase-2抑制剂用于预防NASH,并最终用于临床治疗。