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科报视点:SARS疫苗这样走上临床

科技部门户网站  www.most.gov.cn      2004年02月04日    

    原始新闻
    经过我国科技人员的共同努力,SARS病毒灭活疫苗2004年1月19日获得国家批准进入Ⅰ期临床研究,不久将首次进入人体临床研究。我国由此成为世界上第一个批准SARS疫苗用于人体临床研究的国家。这一成果对于预防和控制非典型肺炎疫情,具有极其重要的意义,是我国防治非典科技攻关工作的重要里程碑,标志着我国在SARS疫苗研制领域已处于世界领先地位,但疫苗最终获准上市尚需时日。
    名词解释
    灭活疫苗:即人们在获得病毒以后,对其进行一定的处理,可以使病毒完全丧失活性,从而得到被杀死的病原微生物,进而制成灭活疫苗。通俗的说灭活疫苗就是一种被杀死的病毒,将其输入人体,既不会使人染病,又可以促使人体产生抗体,抵御病毒入侵。
    SARS灭活疫苗在临床前经历了一个非常复杂的研制过程:首先需要找到引起非典型肺炎的病毒,其次在体外大量扩增培养病毒,然后把病毒有效灭活,进而把灭活的病毒纯化,再注射到实验动物体内看是否诱导机体产生保护性抗体
    去冬至年前,SARS病毒在台湾以及广东的再现再次绷紧了人们的神经,这个曾引起大规模流行的传染病并没有消遁在人类之外,而对其的阻击和防疫就越发显得刻不容缓。
    2004年1月19日,国家食品药品监督管理局正式批准由北京科兴生物制品有限公司、中国医学科学院实验动物研究所和中国疾病预防控制中心病毒所联合攻关的SARS灭活疫苗进入Ⅰ期临床实验阶段。“这是一个历史性的阶段。”课题负责人尹卫东告诉记者,“它意味着SARS灭活疫苗临床前的研究已经基本完成”课题组为SARS灭活疫苗的研制已经工作了9个月了。
    这是出现只有一年时间,只在一个流行季节发生的病毒。针对该病毒的疫苗在这样短的时间进入临床,被认为是国内历次抗传染病疫苗研究中速度最快的。尽管这样,SARS灭活疫苗在临床前同样经历了一个非常复杂的研制过程,尹卫东向记者简单描绘了这一“战役”中所经历的过程:首先需要找到引起非典型肺炎的病毒,在体外大量扩增培养,然后把病毒有效灭活,进而把灭活的病毒纯化,再注射到实验动物体内看是否诱导机体产生保护性抗体,为了评价这个疫苗,科学家还要建立动物模型,观察动物模型能否抵御病毒的攻击,最后要按照国际惯例总结申报前期的所有工作。
   作为一家专业从事疫苗研发和生产的公司,科兴在SARS刚开始流行的时候就开始准备从事这个领域的研究了,因为当时对这个疾病知之甚少,尹卫东总经理把公司内所有的研发人员聚集起来召开了一个会议,他在会上说:“在此国难当头之际,我们一定要表明我们的态度,那就是我们一定要和国内的科学家合作,研发出能有效防止SARS传染的疫苗。”作为一个疫苗专业企业的负责人,尹卫东希望能尽一个公民的义务。他在短期内和中国医学科学院以及中国疾病控制中心的负责人建立了联系,并与他们共同决定合作研发SARS灭活疫苗。于是,医科院的秦川研究员、疾控中心的董小平研究员加盟到这个队伍中,不久后,国家启动“863”抗SARS灭活疫苗的研究计划,他们开始了到目前为止9个多月的紧张工作。
   “我可以负责任地说,这个疫苗在研制的详细程度,所做的工作量方面,远远大于其他传染病的灭活疫苗。”作为该课题组的首席病毒学家,中国疾病预防控制中心病毒所副所长董小平研究员告诉记者。
    查找抗原:探索疫苗是在哪里产生作用
    2003年4月16日,世界卫生组织(WHO)综合全世界13家网络实验室的结果,认为导致SARS的病原就是一种变异了的冠状病毒。而中国疾病预防控制中心病毒所就是这13家实验室其中之一,专家称,这成为研制抗SARS疫苗基础的基础。第一步的工作是选育毒株,北京协和医院和CDC病毒病预防控制所把分离出的5株病毒作为制作疫苗预选的种子,研究人员将从这5株毒种开始,着手研究这个病毒的生物学特性。为了有源源不断的病毒供应,以备制作疫苗之用,就必须建立一个毒种库,让病毒进行大量的繁殖,并不断进行检定,看其是否符合作疫苗的要求。病毒的存活和繁殖是要在细胞中进行的,所以,在建立毒种库的同时,还要建立一个细胞库,让病毒能够不断生产。
     与此同时,科研人员赴内蒙古、河北、北京以及广东等地,选取100多位处于SARS恢复期病人的血清样本,从中查找中和抗体,而注射疫苗就是为了能激发人体内的抗体来对付病毒。一旦找到了中和抗体,就基本上知道了SARS病人发病机理中能够起到保护作用的是哪一部分。事实上,在这100多份血清样本中,有87份呈阳性,于是,这87份样本就成为科研人员宝贵的研究资料。“这时,我们就知道这个疫苗该怎么做了,”尹卫东告诉记者,“我们只要做到一种疫苗注射到动物身上所产生的保护性抗体,和人在恢复期血清中的抗体一样就可以了。”尹卫东说的是一种保护性机理,它的意义在于找出了是否能开发出针对这种病毒的疫苗的基本路径和方向。
    灭活提纯:去粗取精的复杂工艺
    目前被广泛使用的疫苗有基因工程疫苗、减毒疫苗和灭活疫苗三类。灭活疫苗被认为是研制周期最短的疫苗,它利用某种化学试剂加入到病毒中,破坏病毒的核酸,使其不再繁殖,从而不再有感染性但依然保持刺激机体产生中和抗体的生物学特性,把这样的疫苗注射到动物体内后,可以被免疫系统识别,产生能中和病毒的抗体。
    如果科研人员做到了这一点,那基本能够证实,这个疫苗是有效的。但对于要注射到人体内的疫苗来说,除了有效以外,还要保障它的安全性,下一步要进行的就是疫苗的提纯工艺。这是一个非常复杂的过程,它将努力留下疫苗中的目的蛋白(也就是那个被灭活的病毒),而去掉杂质,所谓杂质就是那些对人体无用并且易产生过敏反应的细胞蛋白和培养基成分。经过多方面的研究,科研人员还是达到了蛋白量很低、纯度很高的结果。
    检测评价:他们为疫苗建立标准
    比提纯工艺更困难的是对疫苗的检测方法,这项工作直接关系到疫苗的安全性和质量。而抗SARS疫苗最大的困难在于很多检定方法在国际上没有任何东西可以参照,所以,对SARS疫苗的检测和评价,很多标准都必须是原创的。科兴公司副总经理张建三把检测的标准品比喻成尺子:“只有确定一个尺子,研究人员才能进行下一步的衡量,比如,对SARS病毒的抗原含量有多高,注射到动物体内产生的抗体有多少、是哪种抗体?”他们建立了三个“尺子”:疫苗的标准品、血清的标准品以及毒株的标准品。经历了复杂的研究过程,这样的标准在下一步的工作中起到重要作用,而且,如果得到WHO的标准化委员会的认可后,这三个标准将成为中国人首次在全世界为疫苗制定的标准。
    与检测方法同步进行的就是对疫苗安全有效性的评价,这就需要在动物体内进行实验,科研人员分别给小鼠、豚鼠、兔子以及马和猴子注射疫苗,观察它们有没有产生和人在恢复期出现的同样的中和抗体(前文提到的从各地采集的恢复期病人血清的作用体现出来了)。
    第四役动物模型:打破疫苗研制的瓶颈
    在疫苗应用于人的临床试验之前,必须要有一个动物作为“替身”,让它来经历一次感染病毒的过程,然后再给这种动物注射疫苗,观察它能否产生一种对病毒的保护。然而,要建立一种能够产生和人相类似病理改变的动物模型却并不容易,这一度成为影响SARS疫苗研究进程的瓶颈。
    从这个课题开始,中国医科院实验动物研究所秦川教授和她的同事们就没有双休日了,早上8点开始一天的工作,先与同事们就该天的工作进行探讨,然后进入P3实验室,在负压环境下工作4到6个小时,出来后已经是大汗淋漓,然后还要进行数据分析,总结每天的工作进展及经验教训。2003年6月记者采访中国医学科学院实验动物所秦川副所长时,她正和同事们加班加点的对十几种动物进行动物模型实验,那时她面临的难题是,很多动物感染病毒后的反应与人有很大的差别,有些症状很轻,有些就没有反应。但秦川对恒河猴的研究取得了进展。那之后不久,国家食品药品监督管理局宣布,实验性非典型肺炎灭活疫苗的安全性和有效性已在猴子身上得到初步证实。
    与以往疫苗的研制所不同的是,抗SARS疫苗在动物实验中,并不是对不同动物分期分步进行的,而是所有动物在不同的实验室一起进行实验,这样保证了在最短的时间进行最全面的工作。据了解,这种多头同步向前推进的科研方式也有巨大的代价,和其他疫苗的研制比起来,科研部门投入了的精力和经费是空前的。
     三期临床:疫苗上市的必经之路
从2003年10月份开始,SARS疫苗的研制进入临床前的总结和申报阶段。按照国际惯例,课题组需要提供整个研制过程中采用了什么方法、用什么原材料、结果如何等一系列证明文件。
    尽管做了这么多工作,但这个疫苗到底有没有效果,效果有多大,尚需要在人体内进行证实,要通过一、二、三期的。“尽管以我个人的观点,我有80%的成功希望,但按照惯例,走到这一步离成功还有一半多的距离。”尹卫东说,事实上,根据以往的经验,即使进入临床也还有大把的疫苗会失败。这个有20年疫苗研发经历的专家告诉记者:“我们做甲肝疫苗用了7年、做甲乙肝联合疫苗用了3年、流感疫苗也用了3年。关于疫苗我们太熟悉了,虽然不可能短期内就真正面市,但毕竟我们在向前走,一旦再次出现SARS的流行,希望疫苗能出现并起到作用。”国家疾控中心病毒所董小平副所长向记者介绍了疫苗进行三期临床将面临的情况:在一期临床上,一般给30个左右的人注射,最多不超过100人,观察他们会不会产生发烧等副反应,这是保证抗SARS疫苗本身的安全。在二期临床上,将会扩大实验的范围,观察到底注射多大剂量才会产生有效的保护效果。一期和二期临床的实验,都还处在安全性的范畴内进行的,但要让抗SARS疫苗真正投放到市场上,必须有一个流行季节的过程,研究人员还要观察这个疫苗的保护性和有效性到底怎样,这就是三期临床。
    “进入临床后,参加临床的试验人员会不会有风险?”
    面对记者的问题,科兴公司张建三副总经理慎重的思考后告诉记者:“理论上是有的,如果没有风险也就不需要临床了,我们在检测动物身上是安全和有效地之后,才会进行临床试验的。” 同时,有专家称,历史上曾经出现过这样的情况:麻疹的灭活疫苗注射到人体内后,在麻疹流行期到来的时候,注射疫苗的人不但没有抵御住病毒,反而病情加重了,这成为担心灭活疫苗抵抗SARS是否安全的一种观点。张建三说,关于麻疹灭活疫苗的情况,他认真查阅了当时的文献,这个出现在上世纪60年代的事情,并没有一个典型模型证明是因为注射了灭活疫苗而导致的病情加重。历史上是有过注射灭活疫苗而导致病情加重的情况,但一般在动物实验阶段就能够表现出来了,而SARS灭活疫苗的研究过程来看,至今还没有发现动物注射灭活疫苗后,感染SARS会加重病情。
    至少在目前,还没有谁能说,SARS疫苗什么时候才能走上市场,真正用在人们身上,但科学家所做的一步步的努力正在接近这样一个目标:威胁人类健康的流行疾病终将在人类的科学面前低头。

(科技日报)


 

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